Facinelli hat italienische Vorfahren. Seine Schauspielausbildung erhielt er an der Atlantic Theater Company Acting School in New York City.
Facinelli debütierte 1995 neben Vincent Gallo in dem Filmdrama Angela. In dem Film Foxfire (1996) spielte er an der Seite von Hedy Burress, Angelina Jolie und Jenny Shimizu. Bekannt wurde er durch die Fernsehserie Fastlane, die von 2002 bis 2003 auf FOX lief. Für seine Rolle in der Serie Six Feet Under – Gestorben wird immer wurde er im Jahr 2005 gemeinsam mit den Ensemble für den Screen Actors Guild Award nominiert. 2008 spielte er in dem Film Twilight – Bis(s) zum Morgengrauen nach dem Roman der Jugendbuchautorin Stephenie Meyer die Rolle des Dr. Carlisle Cullen. Peter Facinelli spielt auch in der Serie Nurse Jackie mit.
Facinelli ist seit 2001 mit der Schauspielerin Jennie Garth verheiratet. Sie haben miteinander drei Töchter.

Filmografie (Auswahl)

1995: Angela
1995: Überleben in L.A. – Zahl für meinen Körper (TV)
1996: Foxfire
1998: Ich kann’s kaum erwarten! (Can’t Hardly Wait)
1998: Dancer, Texas Pop. 81
1999: Freunde bis in den Tod - End of Innocence
1999: The Big Kahuna – Ein dicker Fisch (The Big Kahuna)
2000: Beinahe ehrlich (Honest)
2000: Supernova
2001: Verführe mich! (Tempted)
2001: Stealing Time
2001: Unterwegs mit Jungs (Riding in Cars with Boys)
2002: The Scorpion King
2002–2003: Fastlane (Fernsehserie)
2004–2005: Six Feet Under – Gestorben wird immer (Fernsehserie)
2006: Hollow Man 2
2007: Damages (Fernsehserie)
2008: Finding Amanda
2008: Twilight – Bis(s) zum Morgengrauen (Twilight)
2009: Nurse Jackie (Fernsehserie)
2009: New Moon – Bis(s) zur Mittagsstunde (The Twilight Saga: New Moon)
2010: Eclipse – Bis(s) zum Abendrot (The Twilight Saga: Eclipse)