Reed wurde in West Los Angeles, Kalifornien geboren. Sie ist die Tochter von Cheye Houston, einer Kosmetikerin und Seth Reed, eines Bühnenbildners (unter anderem für Fight Club und Minority Report). Ihr Vater ist Jude, ihre Mutter eine Italienerin mit Cherokee-Wurzeln. Sie hat einen älteren Bruder namens Nathan. Reed selber hat keine Religionszugehörigkeit, beschreibt sich aber als Jüdin. Ihre Eltern ließen sich scheiden, als sie zwei Jahre alt war. Sie wuchs bei ihrer Mutter in Culver City (Kalifornien) auf, ihr Bruder lebte beim Vater. Reed beschrieb ihre Jugend als „kompliziert“. Sie experimentierte mit Drogen, Alkohol und Sex.
Reeds Vater hatte mehrere Jahre lang eine Beziehung mit Catherine Hardwicke, die damals ebenfalls als Bühnenbildnerin arbeitete. Hardwicke hielt auch nach der Trennung den Kontakt aufrecht. Sie schlug Reed vor, ihre Jugenderfahrungen niederzuschreiben. Innerhalb von nur sechs Wochen während der Winterferien schrieben sie gemeinsam das Drehbuch zu dem Film Dreizehn. Nikki Reed hatte ursprünglich nicht vor, Schauspielerin zu werden, doch die Produzenten überredeten sie, selbst eine Rolle in dem Film zu spielen. So wurde sie neben Holly Hunter und Evan Rachel Wood in einer der Hauptrollen besetzt. Der Film wurde von Kritikern und Publikum gleichermaßen gelobt. Reed erhielt für ihre Leistungen als Schauspielerin und Autorin zahlreiche Auszeichnungen und Nominierungen wichtiger Filmpreise. Sie wurde unter anderem mit dem Independent Spirit Award und dem Young Hollywood Award als beste Newcomerin ausgezeichnet. Nach Beendigung der Dreharbeiten zu Dreizehn ging Reed zunächst zurück zur High School um ihren Abschluss zu machen, sie blieb jedoch weniger als ein Jahr dort, da sie von aufgebrachten Eltern wegen ihrer Rolle in Dreizehn kritisiert wurde. Ihren Abschluss machte sie schließlich mithilfe einer Heimlerngruppe. Im Alter von 14 Jahren zog sie von zu Hause aus und lebte ihr eigenes Leben.
achdem Reed die High School verlassen hatte, entschied sie sich doch für eine Karriere als Schauspielerin. 2005 spielte sie erneut unter der Regie von Catherine Hardwicke in dem Drama Dogtown Boys. Der Film beschreibt die wahre Geschichte des Skateboard-Teams Z-Boys, das Ende der 1970er Jahre maßgeblichen Einfluss auf die Skateboard-Welt hatte. Im selben Jahr stand sie neben Forest Whitaker und Marcia Gay Harden für den Episodenfilm American Gun vor der Kamera, der das Thema Schusswaffen in Amerika behandelt und spielte eine Rolle in dem Independentfilm Man of God, in dem sie eine junge Prostituierte spielte, die einen Rabbi verführt. Zudem spielte sie die Hauptrolle im Musikvideo zur Single Just Feel Better von Santana featuring Steven Tyler.
2006 war sie in sechs Folgen der dritten Staffel der Fernsehserie O.C., California als Johnny Harpers Cousine Sadie Campbell zu sehen. Reed betonte später, sie habe die Rolle nur auf Anraten ihrer Agenten angenommen. Das Angebot für die vierte Staffel zurückzukehren, lehnte sie ab. Außerdem hatte sie eine Gastrolle in der Anwaltsserie Justice – Nicht schuldig in der Folge Junkies. Im selben Jahr spielte sie neben Alec Baldwin und Carrie-Anne Moss in dem von Kevin Spacey produzierten Thriller Mein erster Mord ein Mädchen, die ihren Stiefvater verführt und dazu bringt ihre Mutter zu töten.[4] Für ihre Leistung erhielt sie den Solistice Film Festival Award. Die Rolle der "Verführerin" spielte sie 2007 auch in dem Thriller Cherry Crush. Im gleichen Jahr spielte sie die Rolle der Andi in der Serie Reaper – Ein teuflischer Job. Nach der Pilotfolge wurde sie jedoch von Missy Peregrym ersetzt, die die Rolle anschließend in der Serie besetzte. 2007 stand sie auch für die Tragikomödie Familiar Strangers vor der Kamera. Der Film wurde 2008 auf einigen Filmfestivals aufgeführt und Reed konnte, gemeinsam mit ihren Kollegen zwei Preise als bestes Schauspiel-Ensemble gewinnen.
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